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老年骨质疏松症防治研究进展——山东省长寿论坛征文一等奖

作者:沈彦明来源:市老年学学会 浏览次数: 日期:2014年10月13日 14:44

 

摘要:骨质疏松已经成为严重影响老年人健康和生活质量的常见疾病。文章不仅简要介绍了钙磷代谢、维生素D、雌激素等大家熟知的骨质疏松的影响因素,还重点探讨了镁元素等其它矿物质、新型抑制骨吸收的药物、促进骨形成药物、雄性激素、维生素K、锶盐等在防治骨质疏松方面的研究进展,旨在让大家了解更多的骨质疏松防治药物,并认识到它们在治疗中的利与弊。

关键词:老年;骨质疏松;预防;治疗

Research advances of prevention and treatment of senile osteoprososis .SHEN Yan-ming, SUN Chen-jing, YIN Yan-liang

Abstract: Osteoporosis has been a common disease severely affecting the health and quality of life of the elderly. This paper briefly introduced the well known factors influencing osteoporosis, including calcium and phosphate metabolism, vitamin D, estrogenand so on. In addition, the research advances of such drug treatment of osteoprososis were majorly discussed, as magnesium and other mineral substance, new drugs restaining bone resorption or promoting bone formation, androgen, vitamin K, strontium salt and so forth. This paper aimed to let more drugs preventing and treating osteoprososis been realized, and it is necessary to

well know the functions and side effects of these drugs.

 

 

Key words: senile osteoprososis; prevention; treatment

随着社会老龄化进程的不断加速,骨质疏松症已经成为老年人常见疾病之一,严重影响了老年人的健康和生活质量。我国骨质疏松患病率是16.1%,男性为11.2%,女性为19.9%,女性骨质疏松的发病率明显高于男性,而且随着年龄增长呈现升高的趋势,女性20~29岁时患病率为0%,30~39岁时为3.9%,40~49时为6.1%,50~59岁时为38.2%,60~69岁时为69.5%,70~79岁时为91.9%,80~94岁时为100%[1]。在美国大约1000万人患有骨质疏松症,3400万人患有髋部骨量减少[2]。因此防治骨质疏松已成为老年人群的重要问题,目前骨质疏松症的治疗主要以药物治疗为主,临床上常用于治疗骨质疏松症的药物有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿化药物以及应用中医药进行治疗等,本文就其药物方面治疗的研究进展综述如下:

1 钙镁等矿物质

1.1钙剂 钙是形成骨组织的主要成分,只有摄入足量的钙才能有效促进骨形成, 补钙是骨质疏松治疗最常用的办法,每个患者每天至少摄入钙1200mg (必要时服用钙补充剂)和维生素D 400~800U[3],每日钙、磷的摄入量与排泄量取得动态平衡,血钙、血磷水平维持相对稳定,这有赖于3种激素的协同作用,即甲状旁腺激素、降钙素及1,25-二羟胆钙化醇〔1,25-(OH2)-D3〕。我国老年人群维生素D水平降低,而其缺乏会影响钙质的吸收及利用,并可以激发甲状旁腺功能亢进。因此,补钙的同时,必须注意补充维生素D。还要考虑钙剂的吸收率及生物利用度,同时注意膳食中促进(苹果酸、维生素C)及抑制钙吸收(鞣酸)的因素[4]

1.2镁  镁也是组成骨的主要成分,人体的镁60%存在于骨中,镁在骨的矿物质代谢有关键的调节作用,镁不足可以刺激甲状旁腺素分泌,促进骨吸收,镁是维生素D羟化成为有生物活性所必需的,镁是促进钙吸收的关键,镁缺乏也是形成骨质疏松的潜在危险因素,老年骨质疏松治疗补钙同时也要补充镁。镁与钙存在协同作用,又具有竞争关系,只有在镁等元素的协同下,钙才能顺利通过肠粘膜进入体内,补充镁可以改善骨质密度,防止骨质疏松症[5]

1.3其他矿物质  锌、铜、锰等矿物质也是预防骨质疏松的重要营养成分,锌近半数储存于骨骼中,不易被代谢和利用,人体内200多种酶需要锌激活,所以缺锌可发生多系统功能异常,如生长迟缓,对胶原形成不利,易形成骨质疏松。铜较长时间摄入不足,骨骼会出现骨皮质变薄、骨松质减少,导致广泛性骨质疏松,极易骨折。当骨骼内缺少锰时,破骨细胞的活性便增强,而成骨细胞的活性却受到抑制,成长速度减慢,造成成骨障碍。原先在体内建立起来的动态平衡遭到破坏,久而久之,便会使骨质变得疏松,因此体内锰的含量不足也是导致骨质疏松的因素之一。

    因此,骨质疏松的治疗,不仅补充钙剂是不够的,还要注意镁、锌、铜、锰等矿物质,要注意矿物质的协同平衡。

2 维生素D及其代谢产物   许多老年人都普遍缺乏维生素D,导致继发性甲状腺旁腺功能亢进和骨丢失,从而引起骨质疏松。有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力,因此降低跌倒的危险,进而降低骨折风险[6].现有的资料支持补充维生素D可能有效地预防老年人非脊椎骨骨折,能明显降低髋部和其他非椎骨骨折的发生率[7]。维生素D经肝肾代谢为活性维生D才能发挥作用,维生素D代谢产物又分为维生素D2(骨化醇)与维生素D3(胆骨化醇)。1,25(OH)D3是维生素D的活性形式,对钙的吸收起重要的促进作用。补充活性维生素D不仅有增加骨量的作用,而且有助于改善神经、肌肉功能,从而降低再骨折率。因此,老年人更适宜选用活性维生素D。

3 抑制骨吸收药物

3.1 雌激素及类雌激素样抗骨质疏松药物  雌激素是女性骨代谢的重要调节激素,雌激素对骨的作用有:降低甲状旁腺激素的骨吸收作用;促进降钙素的分泌;促进肾脏中维生素D的产生;抑制成骨细胞向破骨细胞转换;通过降低骨组织对甲状旁腺激素的敏感性和促进降钙素分泌而抑制骨吸收,防止骨量丢失[8]。目前越来越多的证据表明,雌激素对男性骨质疏松症同样起着不容忽视的作用[9],男性体内大部分雌激素来自芳香化的雄激素,当体内芳香化酶缺陷时,虽然睾酮水平仍处于正常水平,但雌激素水平常常低下,并引起严重的骨质疏松症[10]。研究[11]表明,男性体内生物活性雌二醇浓度下降会导致骨转换加快和骨密度降低。采用低剂量的雌二醇或选择性雌激素受体调节剂治疗后,其骨密度显著升高。雌激素替代疗法(ERT)能有效地防止绝经后妇女的骨丢失,对已有骨质疏松的绝经后妇女也有治疗作用,并有益于缓解绝经综合征的症状,提高生活质量,并且还可改善低雌激素状态下的大脑血液灌流,对心血管具有保护作用,近年来关于雌激素替代治疗颇有争议,有研究长期ERT的潜在危险是患子宫肌瘤和乳腺癌的危险性增加[12],还可增加心血管病事件以及静脉血栓脑卒中等的风险[13]。所以采用雌激素替代疗法要严格选择适应症,强调个体化调控,加强随访,最大程度发挥雌激素的“利”而缩小其“弊”。      

3.2 二膦酸盐(biphosphate)   是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐类似物,能诱导成骨细胞分泌抑制因子,抑制破骨细胞的激活从而抑制骨吸收,有效增加骨密度。其主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收[14]:①抑制破骨细胞前体细胞的分化和募集, 从而抑制破骨细胞的形成;②促进破骨细胞凋亡; ③直接抑制破骨细胞活性;④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;⑤通过成骨细胞介导, 抑制破骨细胞活性。另外与磷酸钙结合吸附于骨的羟磷灰石结晶表面,阻止骨中钙盐的流失,抑制骨吸收[15]。目前,双膦酸盐不仅用来治疗绝经后骨质疏松的一线药物,而且预防和逆转由皮质激素所导致的骨质的丢失,是治疗骨质疏松安全有效的药物。

3.3降钙素   降钙素是人体内正常分泌的调节钙代谢的3大激素之一,具有32个氨基酸的多肽。其使用形式包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。它是骨吸收的强力抑制剂。降钙素可短时迅速抑制破骨细胞的活性,长期抑制其增殖,可使破骨细胞数量减少,从而达到抑制骨吸收,降低骨转换的作用[16]。降钙素还能有效地减轻骨质疏松性脊柱压缩性骨折引起的骨痛, 它的快速作用可以抑制破骨细胞活性,缓慢作用可以减少破骨细胞数量[17]。降钙素可以从不同的环节抑制破骨细胞的增殖和活性,同时它具有中枢神经镇痛作用,所以降钙素是治疗骨质疏松性骨痛的首选药物。

4 骨形成促进药物

4.1 氟化物  适量的氟可以促进钙、磷在骨质上沉着,有利于骨化,增加骨的强度。氟制剂一方面可促进骨形成,另一方面过多的氟蓄积又可导致过量骨钙素产生,改变晶体的体积,而使骨矿化不良。因此低剂量、间歇性使用氟化剂疗效更佳[18]。氟化物应用不适当可引起继发性甲状旁腺功能亢进,增加骨吸收,必须同时给予钙剂及维生素D[17]

4.2 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素是体内钙平衡的主要调节者,传统观念认为它能够促进骨吸收。然而,近年来一些学者发现甲状旁腺激素不仅是调节钙平衡的激素,而且在促进骨质形成中也起一定的作用,小剂量间歇性注射甲状旁腺激素可刺激成骨细胞及骨小梁的增长。Uzawa等[19]比较了连续性和间歇性给予甲状旁腺激素的异同,发现二者均可增加髂骨骨量,但连续性给药时骨吸收速度明显增加。

4.3 他汀类药物  他汀类是调整血脂、抗动脉硬化新型有效药物,近期研究发现, 他汀类药物有刺激骨形成、恢复骨骼微细结构、增加骨强度及减少骨折发生率的作用[20]。老年妇女服用他汀类药物降低胆固醇的同时,髋骨骨密度明显增加,且髋骨骨折的危险性降低[21]。他汀类药物刺激骨形成的机制:①BMP-2( 促进骨形成蛋白-2)属于TGF-β( 转化生长因子β) 超家族成员, 不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖, 而且能够促进成骨细胞的分化, 甚至促进前肌细胞分化为成骨细胞而抑制肌细胞的分化。②上调钙结合蛋白。③诱导热休克蛋白(HSP)高表达。④上调血管内皮生长因子(VEGF): VEGF是骨代谢相关的因子之一, 可促进血管的发生、骨矿化及骨转换。⑤增强内皮细胞一氧化氮合酶活性[22]。⑥抑制多潜能干细胞向脂肪细胞的分化[23]。目前的研究表明他汀类药物同时具有促进骨形成和抑制骨吸收的潜能, 但他汀类药物用于骨质疏松症治疗尚需进行更深一步研究。

5 雄性激素  

雄激素是影响老年男性骨骼硬度的重要因素, 老年男性雄激素水平降低是其骨质疏松发生的重要原因之一。体内雄激素水平下降引起骨吸收增多、骨形成减少,骨代谢处于负平衡状态,导致骨密度降低。男性骨密度与其血中睾酮水平呈正相关,随着年龄增长,男性体内睾酮分泌水平逐渐下降,80岁以上男性中约30%存在雄激素缺乏,其睾酮血浓度450-500ng/d1。D'Amore等[24]对62例45-75岁男性原发性骨质疏松症患者进行骨密度分析和性激素测定,发现睾酮和骨质疏松关系密切,部分患者经睾酮替代治疗能提高骨密度。可见,雄激素缺乏会导致骨代谢障碍,进而发展为骨质疏松症。对男性雄激素缺乏性骨质疏松应用雄激素治疗,骨密度可增加,但未见减少骨折发生的报道。老年男性骨质疏松应用雄激素替代治疗,有发生心血管系统并发症与前列腺癌的风险,因此,选用时应慎重[25]。老年男性长期应用雄激素还有血脂异常、红细胞增多症与肝损害等风险。对于性腺功能正常的骨质疏松患者不宜用雄激素,如果必需用雄激素替代治疗,应监测前列腺的变化,

6 维生素K(Vitamin K ,VitK) 

VitK作为抗凝血治疗的药物,很早就有观察到VitK与骨代谢关系密切,研究认为,VitK2作为谷氨酸r2羧化酶的辅酶,能促进骨形成,抑制骨吸收,VitK对骨代谢的积极作用是多方面共同作用的结果。其作用机制主要通过3个方面: ①经典的谷氨酸r2羧化作用[26]:VitK2通过对骨钙蛋白(osteocalcin ,OC)的羧化促进骨的矿化成熟。另外,同样对肾脏中的肾钙素进行r2谷氨酸羧化而降低尿钙的排泄。②调控基因的表达和转录:VitK2通过激活甾族和异生素受体(SXR)受体,调节成骨细胞的骨标记物基因的表达来促进骨形成[27]。VitK2也能通过SXR改变TSK基因的表达,促使细胞外基质胶原的聚集[28]。③抑制细胞因子[29]:VitK2通过抑制IL21、IL26及前列腺素的合成,抑制破骨细胞中组织蛋白酶K表达,抑制破骨细胞的骨吸收活性。人体内VitK水平与骨健康状况密切相关,不仅增加骨密度,还可显著降低不同部位骨折的发生率。

7锶盐  

雷尼酸锶(Strontium ranelate)作为新一类的抗骨质疏松药物, 可以抑制骨吸收, 同时促进骨形成, 从而增强骨强度, 降低骨折风险, 被认为是目前非常有潜力的治疗骨质疏松症的药物之一。雷奈酸鍶能够增加前成骨细胞增殖、加速成骨细胞分化、增加I型胶原合成、加速骨矿化。锶盐治疗后骨密度显著增加、骨折发生率降低的效果与双膦酸盐相似。主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症[30],雷奈酸鍶治疗绝经后骨质疏松3年,降低脊椎骨骨折风险41%,降低髋部骨折危险度36%。雷奈酸鍶治疗绝经后骨质疏松5年,髋部骨折危险度降低43%,脊椎骨骨折危险度降低24%[31]

8 其他药物   抗骨质疏松症的药物还有护骨素、生长抑素、前列腺素等,另外中药对骨质疏松症也有治疗作用。

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